Le Monde : Levothyrox, une étude donne raison aux patients

[dilette]

Bonjour Béate
Merci pour tout ce que vous faites !
Ce forum est un immense soutien

Savez-vous si des études de bio-équivalence ont été faites entre les cinq molécules à notre disposition incluant le T caps ?
Celui-ci semblant plus actif que les autres .

Merci beaucoup
Cordialement
Dilette

[Beate]

[dilette]

Merci de votre réponse
Cordialement dilette

[lin]

Beate a écrit:

Nous avons appris hier que Merck à demandé la publication d’une réponse à l’étude des chercheurs, dans le Clinical Pharmacokinetics (en anglais) : https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40262-019-00785-x PDF : https://link.springer.com/content/p.....%2Fs40262-019-00785-x.pdf La réponse (polie, et politiquement correcte, mais ferme) des auteurs : https://link.springer.com/article/10.1007%2Fs40262-019-00786-w PDF : https://link.springer.com/content/p.....%2Fs40262-019-00786-w.pdf Parmi ceux des forumeurs qui maîtrisent l’anglais, y aurait-il quelqu’un qui aurait le temps de traduire ces deux articles ? Je suis actuellement débordée (et épuisée ... deux années de crise, de combat, de sollicitations diverses, permanentes, puis se battre en permanence contre tout ce déni côté laboratoire et autorités, c’est usant, éreintant ...) Beate

Je comprends rien à ces articles...y' a personne qui aurait un peu de temps pour faire une petite synthèse ( en langage patients... ) afin de soulager VST?
Merci.
Lin

[ki]

Donnez votre avis sur « Levothyrox® anciennes et nouvelles formulations: sont-ils interchangeables pour des millions de patients? »

Alain Munafo 1 · Axel Krebs-Brown 2 · Sumedh Gaikwad 2 · Bogumila Urgatz 2 · Claire Castello-Bridoux 3

1 Merck Institute for Pharmacometrics
2 Merck Healthcare KGaA
3 Merck Santé SAS

Monsieur le rédacteur,

Des analyses rétrospectives des données générées dans les essais cliniques peuvent apporter une contribution précieuse au développement de médicaments et de stimuler l'innovation et du progrès. Concordet et al. a récemment publié un document d'opinion qui remettait en question l'utilisation de la bioéquivalence moyenne par les autorités sanitaires pour l’évaluation d'un médicament comme le Levothyrox [ 1 ]. Ils proposent à la place un « cadre conceptuel de bioéquivalence individuel ». Le concept de bioéquivalence individuel a été un sujet de débat intense, mais aucun organisme de réglementation n’a approuvé un cadre général pour la bioéquivalence individuelle et il n'y a pas de plage de référence, d'orientation ou directive sur son utilisation. Cet article d'opinion est fondé sur une analyse post-hoc des données d'une étude clinique (EudraCT No: 2013-000274-29) qui avait démontré la bioéquivalence entre les formulations nouvelles et anciennes de lévothyroxine. L'introduction de la nouvelle formulation a suscité de nombreux rapports d'événements indésirables en France, ce qui a conduit les auteurs à enquêter sur la notion de « substituabilité », en utilisant un ratio d'exposition individuelle (REI).

Les auteurs reconnaissent que l'étude et l'analyse ont été effectués selon les directives applicables en France, en Europe et aux Etats-Unis, mais plaident en faveur d'une approche individuelle et se penchent sur une éventuelle interaction sujet-formulation expliquant les résultats de leur analyse. Nous pro- posons une perspective alternative aux hypothèses apportées par Condorcet et al.

Les auteurs ont calculé le REI pour les 204 sujets qui ont contribué à l'analyse primaire dans l’étude et observé que « 50% [...] étaient en fait en dehors de l’intervalle de bioéquivalence a priori». Une telle gamme de bioéquivalence pré-établie n’existe pour les estimations individuelles. En outre, la diffusion des estimations peut être expliquée en grande partie par des facteurs autres qu'une interaction putative « sujet-formulation », comme spéculé.
La bioéquivalence dans cette étude a été établie lorsque les intervalles de confiance à 90% autour de l'estimation ponctuelle des rapports moyens géométriques des paramètres pharmacocinétiques clés s’étalaient entre 0,9 et 1,11. Cela était conforme à la marge thérapeutique étroite de la lévothyroxine, par rapport à la gamme « habituelle » de 0,8-1,25. Ce n'est pas une gamme validée pour des rapports calculés pour chaque individu, et il n'y a aucune justification scientifique pour classer les réponses en fonction des limites de la population.

De plus, l'étude n'a pas été conçue pour évaluer l'interaction sujet-formulation, conformément aux directives applicables. On sait qu'il peut y avoir un lien entre l’écart de mesure de l'interaction sujet-formulation et la diffusion des valeurs du ratio d’exposition individuelle REI. Bien que nous ne pouvons pas exclure que l’interaction sujet-formulation pourrait contribuer à l'élargissement de la distribution du REI, nous proposons une autre explication.
Les mesures d'exposition pour la lévothyroxine ont été évaluées avec ou sans ajustement pour le niveau de thyroxine de base (T4). Dans l'étude clinique rapportée chez des sujets sains, la T4 endogène (avant traitement de lévothyroxine), représentait environ les deux tiers de l'exposition totale T4 (zone sous la courbe concentration-temps) après le traitement. Chaque mesure de concentration porte une erreur analytique (précision de dosage), et nous avons effectué des simulations pour étudier la propagation des erreurs associées au calcul de le REI, à des concentrations non corrigées et corrigées.

Nous avons simulé une étude croisée sur 10.000 sujets, recevant deux fois de la lévothyroxine, et en supposant que la seule différence dans les profils pharmacocinétiques des sujets était due à une erreur bioanalytique. Les profils pharmacocinétiques ont été simulés en supposant des distributions log-normales identiques et indépendantes des concentrations individuelles, avec des moyennes sur la base des profils moyens géométriques observés dans l'étude, et en supposant un écart-type constant de 0,10 (ce qui correspond à un coefficient de variation de 10%, ce qui est très comparable à la précision de la méthode bioanalytique). A partir de ces concentrations simulées, nous avons dérivé le ratio d'exposition individuelle REI à la fois sur la ligne de base ajustée et la région non ajustée sous la courbe concentration-temps, calculée en utilisant la règle trapézoïdale linéaire également employée par Concordet et al. Les résultats sont présentés dans le tableau 1 et la Fig. 1 .

La distribution résultante du REI pour la T4 ajustée est similaire à celle observée dans les calculs de Concordet et al., Avec 66,0% de rapports individuels en dehors de la gamme de 0,9 à 1,11. Pour REI non ajusté, la proportion de rapports individuels ne relevant pas de la plage (4,75%) a été plus faible que dans l'étude. Par conséquent, même à partir d'une dis- tribution non ajustée plus étroite du REI que dans les données d'origine, l'application d'une imprécision expérimentale (bioanalytique) aux niveaux de T4 élargit considérablement la propagation des REI sans aucune autre source de variabilité.

Ainsi, la répartition des REI peut s’élargir substantiellement quelle que soit l'ampleur d'une interaction supposée par sujet-formulation. Ceci est dû à la soustraction de base (proportionnellement large), et au calcul du rapport depuis la plus petite zone sous les courbes concentration-temps. Ceci accroît la variabilité et explique sans doute le fait que plus de 50% des REI des volontaires en bonne santé est tombé hors d'une plage de 0,9 à 1,11. En conséquence, cette répartition peut être artefactuelle et en grande partie le résultat de l'inflation de la précision analytique (im) en raison du calcul.

L'hypothèse des auteurs qu'une interaction sujet-formulation sous putative sous-jacente pourrait être due à l'inclusion de mannitol dans la formulation n’est pas prise en charge par les données. Le mannitol peut accélérer le transit intestinal d'une manière dépendante de la dose, mais à des concentrations de 11 à 34 fois supérieure à celle utilisée à une dose de 100 pg de Levothyrox [2 ]. Cet effet est peu susceptible d'entraîner des comportements d'absorption significativement différents chez les sujets individuels.

Les auteurs remettent également en question la pertinence d'utiliser des volontaires sains afin d'évaluer la bioéquivalence pour la lévothyroxine. L'utilisation de volontaires sains dans les essais de bioéquivalence permet une comparaison plus directe de la pharmacocinétique, offre moins de risque de confondre les effets est typiquement plus sensible à tout changement dans les formulations, en particulier après l'administration d'une dose unique, et est considéré comme l'étalon-or pour ces études. Les sujets sains à l’euthyroïdie montrent moins de variations physiologiques que les patients, avec peu, le cas échéant, d'impact sur la fonction thyroïdienne des variables telles que la forme physique, l’habitus physiologique, la posture, l'immobilisation, l'exercice, la situation ambulatoire ou l'environnement géographique. Si les patients avaient été inclus dans cette étude, d'autres médicaments, des organes dysfonctionnels, ou la maladie elle-même aurait modifié individuellement la durée des administrations et aurait perturbé les résultats.

En conclusion, nous pensons que les conclusions de Condorcet et al. peuvent être expliquées en grande partie par la propagation d'erreurs expérimentales sous-tendues par le calcul, plutôt que par une interaction sujet-formulation. Nous croyons également que le modèle d'évaluation de la bioéquivalence-dose unique chez des volontaires en bonne santé, que ce soit avec ou sans soustraction de base, fournit les conditions de test les plus strictes afin d'identifier toute possible différence entre les formulations. Les données du monde réel d'autres pays où la nouvelle formulation a été lancée ne montrent aucun rapport de vigilance accru et aucun impact sur la balance bénéfice-risque du produit et, par conséquent, ne corrobore pas la conjecture des auteurs de non bioéquivalence pour plus de 50% de la population.

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Réponse des auteurs à Castello-Bridoux et al .: « Commentaire sur Levothyrox® ancienne et nouvelle Formulations: Sont-elles substituables pour des millions de patients? »

Didier Concordet 1 · Peggy Gandia 1 · Jean-Louis Montastruc 2 · Alain Bousquet-Mélou 1 · Peter Lees 3 · Aude A. Ferran 1 · Pierre-Louis Toutain 1,3

publié en ligne 12 Juin 2019

Nous sommes heureux de répondre à la lettre de Munafo et al. [ 1 ] comme suit: dans notre article sur la lévothyroxine [ 2 ], nous avons conclu que « une analyse statistique réalisée dans le travail conceptuel de bioéquivalence individuelle aurait permis: (i) la documentation d’une variabilité intra-individuelle plus élevée de la nouvelle formulation par rapport à l'ancienne et, par conséquent, un éventuel réexamen du développement de cette nouvelle formulation » et « (ii) l'examen d'une possible interaction formulation-sujet, ce qui aurait permis à la fois aux autorités de réglementation et aux cliniciens prescripteurs d’être mieux placés pour gérer et surveiller systématiquement tous les patients pendant la transition de l'ancienne à la nouvelle formulation ». Nous sommes fermement d’avis que la responsabilité fondamentale d'une société pharmaceutique est de déterminer et de rapporter ces deux sources de variabilité biologique, quand, comme cela est le cas pour la lévothyroxine (T4) [un médicament ayant un indice thérapeutique étroit (NTI)], une nouvelle formulation est imposée à des millions de patients.

La substituabilité est la question clé et il n'est ni suffisant ni même approprié, en effet, de se référer à une troisième source de variabilité, lorsque cela est tout simplement du « bruit », même si ce « bruit » est spécifique aux médicaments tels que la lévothyroxine, pour lesquels une base de correction est en règle. Les problèmes de fiabilité posés par la correction du niveau T4 de base ont été traités précédemment, mis en perspective, et même déjà contestés par d'autres [ 3 , 4 ]. Nous réitérons que ce n'était pas notre intention de réanalyser cet ensemble de données, dont la conception expérimentale n’était pas accessible au public. De plus, nous n'avons pas prétendu que la bioéquivalence individuelle (BE) n'existe pas dans ce cas. Par conséquent, l'exploration de tous les facteurs possibles à partir des données brutes qui sous-tendent l'observation que près de 70% des sujets inscrits à cet essai étaient en dehors de la plage d'acceptation, n'a pas été notre objectif a priori.En bref, cette valeur a été pour nous simplement un « signal d'alarme ».

Nous en revenons à ré-argumenter notre message principal, à savoir que l'analyse pour déterminer la bioéquivalence moyenne (ABE), réalisée en resserrant a priori l'intervalle d’acceptation, ne peut pas établir sans équivoque la substituabilité des deux formulations Levothyrox®. Ce message fondamental n'est pas annulé en se référant à des difficultés à corriger le niveau T4, requis par la directive de l'Union européenne (UE) et que Merck a utilisé pour démontrer la bioéquivalence moyenne ABE. Au contraire, il faut comprendre que la directive européenne 2010 sur la bioéquivalence moyenne ABE a explicitement exclu les questions de substitution et de transférabilité. Le mot « substitution » est cité une seule fois comme suit: « En outre, cette directive ne couvre pas les aspects liés à la substitution générique comme elle est soumise à une réglementation nationale et le mot « transférabilité » ne figure pas dans cette directive [ 5 ]. En effet, il n'y a pas de consensus entre les différents Etats membres de l'UE sur les questions de critères d'acceptation de bioéquivalence et de substituabilité, tel que révisé récemment par Verbeeck et Musuamba [ 6 ]. Par exemple, l'Autorité danoise de la santé et des médicaments exige des limites d'acceptation plus strictes pour les substances de 0,90 à 1,11 avec une NTI, en ce qui concerne la substitution automatique pour une liste de substances qui sont considérés comme commutables. Il est important de noter que l'autorité de régulation danoise exclut expressément de cette liste trois substances, y compris thyroxine [ 6 ].

L’Agence fédérale belge des médicaments et des produits de santé est encore plus conservatrice dans sa position, elle a publié une liste de 31 substances, y compris la thyroxine, considérées comme « non susbstituable » [ 6 ]. Par conséquent, nous sommes loin de l’harmonisation entre les Etats membres de l'UE sur les questions de thyroxine en tant que substance non substituable et de substitution décevante après le début du traitement, alors que la France a choisi d'imposer administrativement à 3 millions de patients le remplacement d'une ancienne par une nouvelle formulation de lévothyroxine.

Aux États-Unis, et contrairement à ce que les auteurs ont écrit, la question de la BE pour les médicaments NTI a été abordée dans au moins deux recommandations sur la BE de produits spécifiques (warfarine et tacrolimus) pour lesquels il est recommandé d’appliquer et de démontrer l'échelle de BE et les critères de comparaison de variabilité.
Plus précisément, Yu et al., étant donné la position de la Food and Drug Administration américaine, ont déclaré que « La Food and Drug Administration propose que la bioéquivalence des médicaments à marge thérapeutique étroite soit déterminée en utilisant une approche à quatre voies, entièrement reproduite, une étude croisée chez des sujets sains qui permet la comparaison d'équivalence simultanée de la variabilité moyenne et individuelle des produits de test et de référence »[ 7 ]. Cette approche tient compte de la variabilité intra-sujet (WSV). En effet, le WSV (qui, dans ce cas englobe également l'interaction formulation-patient) est considérée comme essentielle pour tout agent NTI; il ne doit pas être un médicament très variable, par exemple, un médicament ayant un WSV> 30% [ 7 ]. Quand il est prévu d'utiliser 216 sujets pour évaluer la bioéquivalence moyenne ABE des formulations, il est légitime de se demander si ce nombre très élevé de sujets était la conséquence d'une forte variabilité intra-sujet WSV. Nous notons que, dans une vue d'ensemble sur la WSV des médicaments NTI, il a été signalé par la Food and Drug Administration que la variabilité intra-sujet moyenne pour la lévothyroxine était seulement de 9,3%, avec une gamme de 3,8 à 15,5%, pour la zone sous la courbe lors de neuf études de bioéquivalence [ 8 ]: Est-ce le cas pour Levothyrox®?

Enfin, quant à la préoccupation des auteurs concernant le bruit introduit et propagé par la correction de base T4, nous proposons qu’il pourrait être parfaitement résolu en imputant la variabilité observée à ses différentes sources (le bruit vs. la variabilité biologique) compte tenu de la conception de l'étude entièrement répliquée. À cet égard, la charge de la preuve incombe clairement à l'entreprise et non à nous-mêmes ou d'autres observateurs extérieurs, n’ayant pas accès au dossier complet. Lorsque près de 70% des sujets étaient en fait à l'extérieur a priori de l’intervalle acceptable ANCE, il ne devrait pas être surprenant pour ceux qui ont conçu et interprété les résultats de l'essai d’être interrogés sur ce que nous avons appelé prudemment un « signal d'avertissement » en ce qui concerne la substituabilité des deux formulations. Effectivement, il est rapporté que l’une des approches pour évaluer la magnitude de l’interaction sujet-formulation est de « déterminer quelle proportion de sujets ont des ratios test/référence individuels en dehors de l’intervalle prédéterminé » et que « notre jugement (FDA) est que si la proportion d’individus en dehors des 80%-125% atteignait les 15% cela représenterait une grande proportion », voire même dès 10%.

Quant à l'impact potentiel du mannitol sur la biodisponibilité et la bioéquivalence, dans le cas de la lévothyroxine, nous nous référons à l'examen intitulé « Impact des Excipients actifs sur osmotiques Biodisponibilité et la bioéquivalence des médicaments BCS classe III » [ 11 ]. Sur la question de la BE de la lévothyroxine chez les patients par rapport aux volontaires sains, nous citerons les publications qui rapportent que la BE chez des volontaires sains n’est pas une indication de BE dans certains sous-groupes de patients

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Pardon pour le manque de clarté. C'est un métier...
Bref, ils redisent combien on ne saurait se contenter d'une étude de bioéquivalence moyenne pour valider un médicament à marge thérapeutique étroite.

La réglementation doit se durcir et s'harmoniser en Europe (ndt: sinon les labos nous imposeront d'autres piètres "innovations" et profiteront de réglementations nationales laxistes pour les valider et les propager à l'ensemble Europe)

[Tinley]

Voici une traduction - approximative certes - du second texte
Mis à jour depuis la 1ère publication

[lin]

Bonjour Ki et Tinley,

je suis très impressionnée par la qualité digne d' un interprète professionnel de vos traductions!
Merci beaucoup pour le temps consacré et pour votre solidarité!
Si vous avez d' autres talents cachés, faîtes nous le savoir...

Avec tout mon respect.
Lin qui a relu plusieurs fois mais qui pense avoir compris

[ki]

N'en jette plus !
Traducteur de pdf en ligne
Tu peux même le convertir au format Word pour le modifier

ce qui s'avère nécessaire parce que la traduction est parfois bancale mais quand même, c'est un super outil et un sacré gain de temps

Bonne journée Lin !

[lin]

Ah, va falloir que je sorte de ma campagne profonde... et que je m' ouvre au monde Ki!
Mon mari m' a surnommé Jacouille; allez juste quelques secondes d'un petit fou rire:
https://www.youtube.com/watch?v=zZURohVP5JY

Bonne journée à toi aussi.
Lin

[ki]

Post scriptum :
Même si le site de traduction est sécurisé, je me garderai bien d'y charger un document personnel...
Okayyyy

[bobette]

M°Leguevaques revient sur le sujet et cite deux intéressants articles sur son site, tout à fait dans le prolongement de l'étude dont nous parlons dans le présent sujet.
https://www.leguevaques.com/LEVOTHY.....D8XED_nLZJGc5fdQvRsFpmJjg

Article source n°1 : http://www.larevuedupraticien.fr/ar.....ZzKNfxq8GA-Nky_1qp37pz87Y
Le 2ème article n'est pas en accès libre.

[Beate]

Article sur le site de l’UPGCS :

https://www.upgcs.org/2019/06/22/crise-sanitaire-du-levothyrox-la-communaut%C3%A9-scientifique-met-des-mots-sur-les-maux-des-malades-victimes-de-la-nouvelle-formule/

[Beate]

Excellent article, avec beaucoup de recherches et un résumé très exhaustif de la crise du Levothyrox, par 3 étudiants de l’école publique de journalisme de Tours :

http://magazin.epjt.fr/levothyrox-formule-indesirable

[bobette]

http://www.larevuedupraticien.fr/ar.....rticles-sur-le-levothyrox

On remarquera les noms des signataires

[Beate]

Nouvel article des chercheurs français Concordet, Toutain, Montastruc et al. dans le “Clinical Pharmacokinetics” (en anglais) :

https://link.springer.com/article/10.1007/s40262-019-00812-x

“Why Were More Than 200 Subjects Required to Demonstrate the Bioequivalence of a New Formulation of Levothyroxine with an Old One?”

Ils démontrent que le fait d’avoir effectué l’étude de bioéquivalence du Levothyrox AF/NF avec plus de 200 sujets sains, au lieu des habituels 24 à 36 sujets habituels, ne rend nullement les résultats plus probants, au contraire, la grande variabilité intra-individuelle est ainsi “noyée dans la masse”... et se questionnent sur les raisons de faire l’étude avec autant de sujets, bien au-delà de ce que demande la réglementation.

Ils soulignent une fois de plus, comme dans leur premier article d’avril, l’insuffisance des tests de bioéquivalence, tels qu’ils sont actuellement exigés, pour prouver l’interchangeabilité de deux médicaments à marge thérapeutique étroite - car il y a une grande différence entre le fait de pouvoir prescrire un médicament (à un nouveau patient) et celui de pouvoir substituer un médicament par un autre (chez un patient déjà traité et correctement dosé).

L’article vient de paraître - il y aura sans doute rapidement des articles dans la presse française !

Beate