Cancer réfractaire: premiers résultats de l'essai Meraiode

[Pierre49]

Bonjour,

les premiers résultats de l'essai Meraiode ont été présentés hier au congrès ENDO 2021, le plus important forum en endocrinologie et ils sont très positifs !

Cet essai a pour but de démontrer qu'il est possible de faire capter l'iode aux patients atteints d'un cancer papillaire réfractaire, c'est-à-dire qui ne captent pas l'iode ou dont la maladie progresse malgré des traitements à l'iode. Le FAQ suivant résume ce que sont ces cancers et les pistes thérapeutiques actuelles :
Sujet

21 patients réfractaires inclus dans l'étude ont pu être suivis. Chez tous, la maladie progressait sur les 18 mois précédents de manière significative. Avant traitement, 1 seul semblait capter l'iode mais sans empêcher la progression de la maladie. Tous les autres avaient une scintigraphie à l'iode blanche malgré la présence de métastases d'origine thyroidienne.

Le traitement consistait en la prise journalière, par voie orale, de 2 médicaments, le dabrafenib et le trametinib, pendant 6 semaines. Je ne rentre pas ici dans le détail de ce que sont ces médicaments (voir le FAQ cité ci-dessus). Après 6 semaines, les patients suivaient une cure d'iode sous thyrogen, à la dose de 150 mCi. Une semaine après, la scintigraphie post cure montrait que 20 patients sur 21 captaient l'iode, soit 95% de succès sur ce critère de captation de l'iode !

C'est un résultat absolument spectaculaire et complètement inédit dans le traitement d'un cancer en général et dans celui de la thyroide en particulier.

Maintenant, capter l'iode ne suffit pas toujours à être guéri. Il faut en avoir capté suffisamment par rapport à des cellules qui se développent plus ou moins rapidement. Donc dans une seconde phase, 6 mois après ce traitement, les 21 patients ont été évalués. 38% d'entre eux ont vu leur maladie régresser, 52% se stabiliser, et 10% progresser. Ainsi, dans 90% des cas, ce qui est énorme, le traitement a eu un effet positif. Par comparaison, les thérapies ciblées les plus efficaces pour les cancers de la thyroide ont démontré une efficacité de l'ordre de 65%. Ici, c'est la non-réponse au traitement qui devient l'exception.

L'étude va se poursuivre, avec un suivi à plus long terme des patients et pour ceux qui ont répondu au traitement, la possibilité de bénéficier d'un second cycle de traitement.

A noter que ce traitement concerne la grande proportion de réfractaires ayant la mutation BRAF V600E, avec des lésions inférieures à 3 cm.

C'est donc une avancée très importante dans le traitement des cancers de la thyroide qui a été présentée hier et dont je voulais vous faire part dès aujourd'hui.

Félicitations à tous les médecins du réseau Tuthyref qui ont eu l'intuition que ce traitement serait efficace et qui ont su mettre en oeuvre cet essai thérapeutique unique au monde.

Pierre

[MOUMS]

Bonsoir Pierre,

Je vous remercie infiniment de suivre et de communiquer sur les recherches en cours pour traiter les patients qui ont une maladie résiduelle réfractaire au traitement classique à l'iode ET évolutive. Ces résultats sont en effet extraordinaires.

Je me permets de vous questionner sur qq points :

1- qui sont les patients qui bénéficieront d'un second ttt + cure d'iode ? ceux qui ont vu les métastases régresser ou tous les patients qui ont fixé l'iode ?

2- vous nous aviez parlé d'une étude, britannique je crois, qui permettait d'améliorer encore le transport de l'iode dans les cellules. Naïvement, je me dis que ces deux protocoles pourraient être associés ??

3 - Enfin, pour toutes les personnes qui ont une maladie résiduelle ET stable, les résultats de cette étude permettent d'espérer une guérison à moyen terme si ce protocole était validé pour elles, qu'en pensez vous ?

Encore merci à vous Pierre de suivre tout cela pour nous tous. Merci à tous les bénévoles, Beate, Lillette, Marienne, et bien d'autres, qui nous tiennent informés, répondent à nos questions et nous soutiennent. C'est un travail magnifique.

[Pierre49]

Bonjour Moums,

1- d'après la description de l'essai sur le site de l'IGR, "Si la tumeur diminue de taille de façon significative, un deuxième traitement d’une durée de 6 semaines associé à de l’iode radioactif vous sera proposé." Maintenant, la décision de traiter ou pas de nouveau par cette méthode peut être ajustée au cas par cas à mon avis car cela n'impacte pas le résultat de l'essai à proprement dit.

2- c'est tout à fait ce que pense le chercheur britannique dont j'ai relaté les travaux. Pur lui, il faudrait combiner l'approche Meraiode et la prise de médicament dont il a étudié l'effet in vitro pour maximiser les chances de réussite de l'iode. Schématiquement, il y a, au moins, 2 conditions pour que l'iode fonctionne: il faut à la fois que la protéine NIS soit créée par les cellules thryoidiennes et que cette NIS aille se localiser à la paroi de la cellule, là où elle est utile pour faire pénétrer l'iode dans la cellule. Son idée est que les médicaments, inhibiteurs de BRAF et de MEK que sont le dabrafenib et le trametinib, permettent aux cellules de produire la NIS qu'elles ne produisaient plus mais que cela pourrait ne pas suffire pour fixer ou pour fixer suffiamment l'iode car d'autres déséquilibres empêchent la NIS d'alller à la paroi de la cellule. Il a identifié, in vitro, des mécanismes par lesquels la NIS est détruite avant d'atteindre la paroi membranaire. Et il a identifié des médicaments qui permettent d'inhiber la protéine responsable de cette dégradation précoce de la NIS. Son idée est qu'il suffirait de prendre ce médicament ne serait-ce que 24 à 48h avant l'iode, et après traitement type Meraiode, pour permettre au NIS d'être bien localisé et donc d'être efficace pour guérir les malades. Ce qui est très intéressant, c'est que ces médicaments ont un profil de securité souvent très favorables. L'un d'entre eux est un simple anti-histaminique d'usage courant. Néanmoins, il ne faut pas perdre de vue que ce ne sont que des hypothèses et qu'aussi séduisantes soient elles, il faut les vérifier par des essais cliniques.

La question que pose Méraiode c'est finalement aussi de savoir pourquoi on peut capter l'iode sans que les cellules soient détruites. En tant que physicien, il me semble évident qu'il y a une question de dose effective: une scinti à l'iode 131 ne fournit pas d'information précise en termes de dosimétrie. L'iode 124 est le radioisotope utilisé pour cela. Mais comme nous l'avait dit le Dr Bardet lors de la Webconf sur les cancers réfractaires, il pose des problèmes des radio-protection et est peu disponible. Utiliser l'iode 124 permettrait de voir sans doute la corrélation entre la régression des tumeurs et leur capacité à fixer une dose importante d'iode. C'est ce qu'a montré une étude réalisée en Hollande : https://jnm.snmjournals.org/content/57/7/1027.long
Ces travaux indiquent qu'une scinti à l'iode 124 peut être utilisée pour prédire si une dose fixée d'iode 131 sera suffisante ou pas pour détruire complètement une métastase qui est suffisamment grande pour être détectée et bien caractérisée par l'iode 124, c'est-à-dire de l'ordre de 6-7 mm de diamètre au minimum. Je pense que les centres qui disposent d'iode 124 devraient donc avoir un rôle essentiel dans de futurs essais cliniques qui chercheront à aller au-delà de la "simple" fixation de l'iode. A noter que l'iode 124 a ses limites car il ne permet pas de prédire globalement qui va bénéficier de l'iode 131 puisqu'il peut passer à côté de petites lésions ou simplement mal évaluer la dose d'iode reçue par une petite lésion.

3- La guérison pour les cancers stables via cette méthode ? C'est aussi ce à quoi je pense car l'idée dominante est que les mutations génétiques évoluent au cours de la vie d'un patient. On dit qu'une mutation est plus ou moins fortement exprimée. Autrement dit, on créé plus ou moins la NIS et les protéines qui l'empêchent peut-être d'être bien localisée. Donc cela ne pousse pas à attendre. Sauf qu'il semble que des cancers restent stables très très longtemps. Et surtout, le traitement Méraiode ne va pas sans effet secondaire. 6 patients sur 21 ont eu des effets de niveau 3, ce qui n'est pas rien. Donc il y a toujours la question du bénéfice/risque. Je pense donc qu'il est eu probable que ce traitement soit proposé pour des patients stables ou quasi-stables. Malgré tout, on peut aussi imaginer qu'un prochain essai cherche à optimiser l'approche en réduisant le temps de prise des médicaments, ce qui réduirait d'autant les effets secondaires. Il faut plutôt voir ce traitement, pour ceux qui ont une maladie stable, comme une garantie pour l'avenir. Si notre maladie progresse, alors il y aura une solution proposée. Et le fait d'avoir cette perspective en tête me semble de nature à permettre à beaucoup de vivre de manière beaucoup plus sereine.

Ce qui pourrait changer les choses, c'est si on se rendait compte qu'agir sur la localisation de la NIS et pas sur sa production est suffisant pour rendre l'iode efficace. Vu le profil très sûr des molécules identifiées, ce type de traitement pourrait être donné quasiment en routine avant une cure d'iode. Là aussi, l'évaluation par scinti à l'iode 124 de l'impact d'un tel traitement sur la dose d'iode fixée pourrait permettre d'identifier un impact positif de ce seul traitement pour une vaste gamme de patients. Mais comme on a assez bien établi in vitro que la mutation BRAF inhibe la production de NIS, il y a peu de chance que jouer sur sa localisation seule soit suffisant, même si on peut imaginer que les deux phénomènes soient partiellement indépendants.

La perspective à un an est d'avoir sur plus de cas (potentiellement jusque 80 environ) la confirmation de ces résultats préliminaires. Et d'avoir un suivi à 18 mois des patients déjà traités. Comme les promoteurs de l'essai Meraiode ont invité le chercheur britannique au dernier congrès de la SFE, il faut aussi espérer qu'ils mettront rapidement sur pied un essai combinant les 2 approches, malgré le BREXIT !

Pierre

[Pierre49]

Bonjour,

en faisant une recherche sur les essais cliniques en cours, j'en ai trouvé un qui correspond exactement à ce dont je parlais dans mon message précédent :
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04554680

La question est double : comment faire pour que le traitement type Meraiode soit accessible à plus de patients, c'est-à-dire comment limiter les effets secondaires pour que la balance bénéfice/risque penche du bon côté ? Et pourquoi de nombreux patients fixent-ils l'iode sans que les métastases régressent ?

Avec ce nouvel essai, il s'agit de donner le même traitement que pour Meraiode (dabrafenib+trametinib) mais sur seulement 1 semaine au lieu de 6.

Vous me direz, pourquoi cela devrait-il marcher ? Ce n'est pas indiqué mais il faut savoir que ce traitement, sous le nom tafinlar et mekinist, est maintenant le traitement de première ligne pour le traitement du mélanome métastatique. Ce n'est pas pour rien car 90% des mélanomes sont associés à la mutation BRAF. Or les patients voient parfois leurs métastases disparaitre en un temps extrêmement court après le début du traitement. J'ai lu des témoignages qui parlent de seulement 15 jours. Avec le mélanome, on voit parfois directement le méchant crabe qui peut se manifester par des petites tâches sur la peau. A noter que ce traitement a donc un effet anti-tumoral pour les cancers mutés BRAF, indépendamment de sa capacité à restaurer la captation d'iode pour le cancer thyroidien papillaire. Donc si en 15 jours, des petites métastases peuvent disparaitre, il est tout à fait possible qu'il puisse agir aussi voir plus rapidement sur la simple production d'une protéine, la protéine NIS qui permet de fixer l'iode. En fait, je pense que la raison pour laquelle Meraoide utilise un traitement de 6 semaines est liée au temps de réponse typique des métastases des cancers thyroidiens réfractaires lorsqu'on utilise des médicaments inhibiteurs de la mutation BRAF en traitement systémique, c'est-à-dire en traitement au long cours, sans iode, pour stopper ou faire régresser la maladie. Cependant, le temps au bout duquel est observé l'effet anti-tumoral de ces "thérapies ciblées" est probablement difficile à évaluer pour le cancer de la thyroide car il faut nécessairement passer par l'imagerie sachant que la mesure de Tg n'est pas forcément si simple à interpréter pour des cancers parfois fortement dé-différenciés donc qui peuvent produire moins de Tg à la base. Donc je ne suis pas certain qu'il y ait beaucoup d'études précises sur ce temps minimum d'action des inhibiteurs de BRAF.

L'autre aspect de l'essai est de faire une scinti avec de l'iode 124 pour évaluer si le patient va fixer l'iode de manière suffisante. C'est exactement ce qui me préoccupait. Cette scinti permet de prédire si une lésion donnée va répondre à une dose thérapeutique d'iode 131. Comme dit précédemment, cela ne marche pas si les lésions sont très petites (moins de 6-7 mm) que l'iode 124 ne caractérise pas bien. On connait à peu près bien le seuil de radio-activité qu'une métastase doit concentrer pour disparaitre. Bref, l'idée est de voir si 1 semaine suffit pour atteindre cette dose. Si cela marche, cela permettrait sans aucun doute d'étendre à un très grand nombre de patients ce traitement de re-différenciation car les effets secondaires du traitement deviendraient encore moins importants. Avec près de 30% des patients atteints d'effets de classe 3 durant Meraiode après 6 semaines, on est sur une toxicité qui n'est pas négligeable. Sur 1 ou 2 semaines, cela deviendra probablement une exception, moins de 10% et et il y aura très peu d'arrêt de traitement et encore moins d'effet à long terme.

Dernier aspect, l'essai, de phase II, n'a prévu de recruter que 5 patients. Il a commencé au début de l'année et devrait donner des résultats dès la fin de l'année. Il faut être BRAF ou RAS bien sûr mais les critères d'inclusion sont un peu différents de Meraiode. Toute personne qui a au moins une lésion qui ne répond pas à l'iode les intéresse. Il faut avoir aussi une lésion au moins qui progresse mais pas forcément de manière importante. Ils ne ciblent donc pas des patients à un stade avancé de la maladie car ils redoutent moins les effets secondaires et cela signifie qu'ils pensent que le traitement peut être bénéfique pour une grande proportion de patients. Il n'est d'ailleurs explicitement dit que ce soit réservé aux patients ayant des métastases à distance.

Je pense que cet essai, à Singapore, est très intéressant car si les résultats étaient positifs, cela rendrait beaucoup plus facile la mise en place d'un essai combinant cette approche type Meraiode et l'approche "britanique" cherchant à localiser la fameuse protéine NIS à la paroi des cellules thryoidiennes.

Un autre enjeu, c'est le cout du traitement. Tafinlar et mekinist n'existent pas encore sous forme générique et sont très très chers. Un mois de traitement coute environ 11 mille euros, chiffre donné par le vidal. Il est donc évident que l'enjeu de ce type d'étude est aussi important au niveau financier, ce qui peut avoir un impact sur les décisions d'autorisation d'utilisation. Etendre l'utilisation de ces stratégies de re-différenciation aux patients à un stade précoce de leur maladie réfractaire, si les essais montrent que c'est utile, sera plus facile à obtenir si le cout du traitement est divisé par 3 ou 4.

Il est simplement un peu dommage que seulement 5 patients soient inclus dans l'essai même si cela garantit d'avoir des résultats rapidement. Mais c'est le problème de la disponibilité de l'iode 124 qui rend sans doute difficile la mise en place d'une étude multi-centrique comme Méraiode qui seule garantirait de recruter un grand nombre de patient. Malgré cela, si des résultats probants sont obtenus sur les 5 cas, ce sera vraiment très intéressant pour la suite. A suivre...

Pierre

[MOUMS]

Bonjour Pierre,

Je vous suis très très reconnaissante Pierre de ce que vous faites pour nous. Je me répète, mais nous avons vraiment de la chance de vous avoir !

Merci de suivre pour nous cette troisième étude qui pourrait déboucher sur un protocole à destination des personnes avec une maladie résiduelle stable.

Certes les maladies résiduelles restent stables très longtemps, mais pour les patients, rester dans l'attente d'une reprise évolutive pour agir est compliqué. Moins difficile désormais grâce aux résultats de Méraïode.

L'horizon s'éclaire !

Encore MERCI

[Pierre49]

Bonjour,

le résumé de l'intervention sur l'essai Meradiode présentée à la conférence ENDO2021 en mars a été publié dans le journal d'endocrino suivant :

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8089684/

Pour ceux qui ne lisent pas l'anglais, je vous conseille le site de traduction suivant qui fonctionne bien : https://www.deepl.com/fr/translator

Pierre

[murcy1]

ces traitements me concerneront sans doute et ces resultats d’essais sont prometteurs.
J’aurai bientôt un rdvs avec mon cancerologue je lui en parlerai.
amicalement
murcy

[Pierre49]

Bonjour,

des résultats complémentaires de l'essai Meraiode ont été publiés le mois dernier: https://www.annalsofoncology.org/ac.....S0923-7534%2821%2903118-5

Ils concernent les cancers papillaires avec une mutation RAS. C'est moins fréquent que la mutation BRAF.

Sur 11 patients inclus dans l'étude (maladie en progression sur 18 mois et tumeur<3cm), 3 fixaient l'iode au départ (sans que cela ne les soigne). Au final, après 5 semaines de traitement au trametinib (=tafinlar), 4 fixaient l'iode et après cure d'iode, le taux de réponse partielle était de 20% à 6 mois (diminution des tumeurs). 70% des malades étaient stables et 10% en progression. La Tg diminuait de plus de 50% chez 15% des patients.

Globalement, ces résultats sont donc nettement moins bons que les résultats spectaculaires obtenus pour les patients BRAF et rapportés précédemment.

A noter que selon les études, plus de 50% des réfractaires sont mutés BRAF.

Prochaine étape : voir ce que donnent les résultats à 18 mois, soit dans 6 mois pour les BRAF et dans un an pour les RAS.

Pierre

[fanfandu03]

bonjour , perso je n'ai aucune info sur quel type de mutation je suis

[Pierre49]

Vu le caractère très limité de ta maladie résiduelle Fanfan, cela n'a pas beaucoup d'importance. Mais faire une échographie régulièrement est important pour une surveillance active.

[fanfandu03]

Merci Pierre de ta réponse, je suis suivie tous les 6 mois par echographie ,mais cela n,a pas permis de voir mon ganglion en rétro pharyngé, j'ai aussi une mesure de thyroglobuline qui était déterminante pour ma rechute, en outre vu que l on m'a découvert à cette occasion un méningiome frontal gauche de 2 cm à surveiller par IRM il sera possible de voir plus fin

[PaM57]

En tout cas merci Pierre de toutes xes infos scientifiques et des liens ... j'ai passé l'après-midi dessus (comme je suis hospitalisé ça m'occupe!) et en plus ça m'a fait réviser mon anglais
Je suis l'evolution de tout ça avec beaucoup d'intérêt et j'aurais peut-être un jour la chance de pouvoir en profiter
Joyeux Noël à tous 🎅